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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨王建华：百年考古如何令中华文明“西来说”不攻自破？******
中新社成都11月24日电 题：百年考古如何令中华文明“西来说”不攻自破？
——专访西南民族大学旅游与历史文化学院教授王建华
作者 贺劭清 王利文
百年来的考古实践和出土文物，如何丰富中华民族的历史维度，令中华文明“西来说”不攻自破？西南民族大学旅游与历史文化学院教授、四川省考古学会常务理事王建华近日接受中新社“东西问”独家专访，对此进行解读。
视频：【东西问】百年考古学如何让中华文明“西来说”不攻自破？来源：中国新闻网
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：“中华”一词最早见于何时？“中华民族”到“中华民族多元一体”理论的形成经历了什么变迁？
王建华：据考证，“中华”一词始见于西晋末，是中原士人为把中原的政治与文化同其他地区相区分而产生的自我称谓。
“中华”不仅表示一定的地域，更表示一定的文化和具有这种文化的人。伴随新思潮的传入，现代民族意识的萌发，“中华民族”一词脱颖而出。
1902年，梁启超在《论中国学术思想变迁之大势》一文中，首次提出“中华民族”这一概念。1905年，在《历史上中国民族之观察》一文中，梁启超比较正式地使用了“中华民族”的概念。此处的“中华民族”虽以汉族为主体，但多民族融合的观念已开始形成。
抗日战争全面爆发后，日本帝国主义与中华民族的矛盾成为当时社会的主要矛盾。正值中华民族危亡之际，顾颉刚发表《中华民族是一个》一文，指出“中华民族”的称呼虽出现于近代，但作为一个实体，至少存在了两千多年。
1988年，费孝通正式提出了“中华民族的多元一体格局”，从考古学、历史学、民族学的角度指出“汉族的形成是中华民族形成中的一个重要阶段，在多元一体的格局中产生了一个凝聚的核心”，在汉族形成和发展的过程中，其他民族不断地为汉族输入新鲜血液，汉族同样也充实了其他民族。
纵观从“中华民族”到“中华民族多元一体”理论形成，梁启超、顾颉刚和费孝通均从民族历史的角度进行了阐述，中国历史上数千年的民族交往交流交融形成了今天的中华民族，为“中华民族共同体”的提出打下了坚实的理论基础。
深圳锦绣中华景区举办的“民族嘉年华”节庆系列活动。陈文 摄中新社记者：考古学文化作为物质遗存共同体是如何产生的？历史长河中，考古学文化和民族共同体建立了什么样的联系？为什么1962年夏鼐在《新中国的考古学》一文中首次提出“中华民族共同体”？
王建华：19世纪后期，文化这一概念被引入考古学用以总结分析考古出土的遗存。1925年，考古学家维尔·戈登·柴尔德给考古学文化提出了较为精准的定义，用一种时空镶嵌分布的考古学文化模式来阐释一个区域中的史前文化的关系和演变。
有学者认为考古学文化既是一种概念又是一种理论，从概念的角度反映的是人群共同体与物质文化共同体之间的对应关系，符合遗存的群聚性和社会性法则，从理论的角度通过对遗存的分类和聚类研究实现了对遗存背后人群或族群的区分。
考古学是“俯瞰大地，仰望星空”的学科。人们获取的实物资料，是由人创造的物化形式，所以它和“人的共同体”直接相关。民族共同体的文化既表现在物质层面也表现在精神层面。从理论上讲，考古学文化作为物质遗存共同体，是古代群体在物质文化遗存上的表现，在某种层面上可以和中华民族共同体建立一种联系。在对某一考古学文化认识足够清晰的情况下，我们可以将其与史书中记载的古族相对应。
观众在故宫博物院观看展览。盛佳鹏 摄由于历史文献对于汉族以外的古代民族的记载稀少且不成体系，加之历朝历代的各种理解和传说的杂糅，若简单将考古学文化与历史上的族群进行对应，风险是巨大的。但至少可以在某种层面上，将考古学文化中的某一处或某几处考古遗存与文献中的族属之间建立起一种联系。
有学者认为考古学文化可以用古代的族名进行命名，如考古学上的夏文化“是夏时期夏族创造和使用的文化”，学术界普遍认为以二里头遗址为代表的二里头文化就是夏族在一定时期内的遗存。
1962年，夏鼐在《新中国的考古学》一文中论及考古研究在解决民族族源和民族史问题时就曾提到“各兄弟民族的祖先在悠久的历史过程中，与汉族的祖先建立起日益紧密的联系，今日大家一起构成了中华民族共同体”。从当前可见文献来看，是考古学的研究成果最早使用“中华民族共同体”这一术语，用以论述古代中国不同群体的紧密历史联系及新中国确立的民族共同体结构。这表示当时学者们就已意识到从考古材料可以观察到汉族从史前到历史时期的一个形成过程，只是“具体情况，还需进一步研究”。
观众在山西博物院参观中国少数民族文化特展。韦亮 摄《新中国的考古学》一文中关于“中华民族共同体”的提法是基于新中国成立后逐渐积累的考古学资料。新中国成立后的十几年间就发现了3000余处新石器时代遗址，经过发掘的有100余处。这些遗址分布于不同地域，代表了不同的文化面貌，体现了不同人群之间的交流与融合。
进入历史时期，文献记载与考古学资料的整合研究拓展了民族史研究的空间。无论是史前资料的大量发现，还是历史时期研究空间的拓展、学术研究的深化，都促使考古学者思考考古资料与族群之间的内在联系。
观众在河南洛阳二里头夏都遗址博物馆数字馆参观。黄政伟 摄中新社记者：百年来的考古实践和出土文物，如何丰富中华民族的历史维度，令中华文明“西来说”不攻自破？
王建华：历史长河中，许多古老的民族出现在史书的记载中，各民族在不断地分化与融合过程中延续下来，融入到今天中国56个民族之中，大家一起构成了中华民族共同体。就中国当代的民族来看，有自己的民族文字和历史记载的很少。倘若单纯依靠历史文献来构建民族史，那么很多民族尤其是已消失的古代民族将无史可考。
作为人文科学和历史科学的重要领域和组成部分，考古学是根据古代人类通过各种活动遗留下来的实物以研究人类古代社会历史的一门科学。中华民族的历史是全体民族共同创造的，而有文字的古史记载不超过四千年，剩下的历史都需要考古学的发现与研究。
在对没有文字的人类社会历史的研究中，考古资料起着主要作用。同时，考古学让各民族在历史上留下的物质文化都成为可以被观察分析和描述的对象。只要有人类活动的地方，就会留下实物遗存，考古学可以通过这些遗存去研究当时的社会和历史，因此极大地扩展了历史空间，尤其是民族史的研究空间，即考古学丰富了中华民族的历史维度。
游客参观秦兵马俑一号坑。张远 摄“仰韶文化西来说”是中国考古学诞生之初瑞典学者安特生在《中华远古之文化》一文中提出的。当时提出这个观点有特定的历史原因——当时中国的考古学资料有限。随着资料的不断丰富，发现中国不同地域文化是独立起源发展演化的，有自己的文化体系，尤其是史前时代，中华文明“西来说”也就不攻自破了。
考古学对构建古史尤其是史前史的贡献是其他学科无法取代的。经过百年来的考古实践和丰富的出土文物，已证实中华民族的文明有着悠久的渊源，从史前到历史时期有着清晰的独立起源发展脉络。(完)
受访者简介：
西南民族大学旅游与历史文化学院教授王建华。张浪 摄王建华，西南民族大学旅游与历史文化学院教授，四川省考古学会常务理事，主要研究领域是新石器时代考古，通过对黄河流域史前人口的系统研究，揭示史前人口规模、人口自然结构等变化规律，认为史前人口变化、社会组织的复杂化是中国文明起源和史前社会复杂化的一个重要动因。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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